肝癌

        肝細胞癌（簡稱肝癌）是全球常見的癌症之一，每年全球新增約50萬例。過去主要盛行於東南亞和撒哈拉沙漠以南的非洲地區，但近年西方國家發病率也呈現上升趨勢。
        根據衛福部的統計資料顯示，肝癌是台灣癌症死亡的第二大原因，每年約有13000名患者死於慢性肝病、肝硬化以及肝癌。平均發病年齡約50至60歲，主要的原因是B型肝炎及C型肝炎的高盛行率，使得慢性肝病進一步發展成肝硬化及肝癌，70%死於肝癌的患者為B型肝炎帶原者。

肝癌的危險因子包括：

  • 各種原因造成的肝硬化（包括丙型肝炎、非酒精性脂肪肝、酒精性脂肪肝、血色素沉著症、原發性膽汁性肝硬化等）
  • 慢性Ｂ,C型肝炎帶原
  • 非酒精性脂肪肝伴肝纖維化
  • 肝癌家族史
  • 黃麴毒素暴露與糖尿病
    有時甚至在無肝硬化狀態下發病

肝癌種類主要分為：

  • 原發性肝癌：起源於肝臟本身，包括肝細胞癌和膽管癌
  • 續發性肝癌： 從身體其他部位擴散到肝臟的繼發性肝癌
  • 肝臟良性腫瘤：可能會影響肝功能，但不具侵襲性或轉移性

肝癌分期：

        目前全球最常用的肝癌分期系統是1999年由西班牙團隊在巴塞隆納提出的BCLC（Barcelona Clinic Liver Cancer）分期系統。該系統根據腫瘤狀況（大小、數目、血管侵犯、淋巴侵犯及肝外轉移）、肝硬化程度與患者日常生活功能，將肝癌分成五個分期，分為0（極早期）、A（早期）、B（中期）、 C（晚期）、D（末期）五個分期作為治療方式選擇的依據：

極早期（Very early, 0期）：極早期以根治為目標


※只有單顆腫瘤，且病人肝功能和生活功能正常。
※以根治性手術去除，目標在於治癒。

  • 體能無狀況、可正常生活
  • 單顆、原位癌、2公分以下
  • 輕度肝硬化，無黃疸，膽紅素正常、沒有肝門靜脈高壓

早期（Early, A期）：早期以根治為目標


※雖然腫瘤的數量較多、體積較大，仍在可手術範圍。
※符合移植條件者可考慮肝臟移植。

中期（Intermediate, B期）：中期以延長患者存活率為目標


※腫瘤還侷限於肝臟，但體積和數量已不適合手術摘除。
※栓塞提供肝腫瘤營養的肝動脈或局部注射化療。

  • 體能無狀況、可正常生活
  • 有5公分以上腫瘤，或有多發性腫瘤
  • 輕度或中度肝硬化

晚期（Advanced, C期）：晚期以延長壽命、讓病情暫時穩定為目標

※腫瘤已擴散至肝外，症狀輕微但影響日常生活。
※治療以全身性的標靶藥物為主。

  • 有症狀但對生活無影響、輕微病狀、可輕便活動、可自我照顧但無法工作
  • 肝門靜脈侵犯、淋巴轉移、遠端器官轉移
  • 輕度或中度肝硬化，無黃疸，門靜脈血壓正常

末期（Terminal, D期）：末期以降低疼痛程度為目標

※ 腫瘤造成疼痛，並嚴重影響生活自理功能。
※ 治療目標在於減輕癌症造成的疼痛，提升生活品質。

  • 無法自我照顧、一半以上時間需臥床或坐輪椅或長期臥床或坐輪椅，嚴重失能
  • 只要有癌瘤，大小、多少顆不是很重要
  • 重度肝硬化

症狀

肝臟因為神經分布主要在肝表面，被稱為「沉默的器官」，所以發生病變時，症狀不明顯，有60%的小型肝癌初期沒有明顯症狀。

  • 上腹部脹痛：
    肝內無痛覺神經，早期多無疼痛；腫瘤大或靠近肝表面時，會刺激包膜神經產生腹痛、腹脹感。
  • 疲倦、食慾不振、腹脹、體重減輕：
    腫瘤較大時出現，通常是肝癌較晚期的表現。
  • 腹水、下肢水腫：
    肝癌侵犯門靜脈主幹或肝功能衰退導致白蛋白合成不足，可能出現腹水和下肢水腫。
  • 血便、吐血：
    肝癌若侵犯門靜脈並致門靜脈高壓，會導致食道或胃靜脈瘤破裂出血，輕者有黑便或血便，嚴重可能吐大量血。
  • 黃疸：
    腫瘤長在膽管附近阻塞膽汁流通，或腫瘤體積大取代大部分肝臟組織，都會造成黃疸。
  • 急性腹痛：
    肝癌破裂出血時，可能造成突發劇烈腹痛甚至休克昏厥。
  • 轉移症狀：
    晚期肝癌轉移至其他器官會引發相關症狀，如骨痛（股骨）、頭痛、噁心、昏迷（腦部）、咳嗽、咳血（肺部）等。

診斷

肝癌診斷主要透過三種檢查方法：血液檢查、影像學檢查及組織切片，需綜合判斷以提高準確性，以下是各種檢查的說明與應用階段：

初期篩檢：
   ●   根據美國肝病研究學會 (AASLD) 2018年建議，肝硬化患者應每6個月進行腹部超音波，併同時追蹤血清胎兒蛋白 (AFP)。

血清胎兒蛋白 (AFP)：
   ●   AFP是肝癌的腫瘤標記，AFP超過400 ng/ml時，肝癌確診率約90%。
   ●   AFP會因肝炎、肝細胞再生上升，孕婦或有生殖泌尿道疾病者亦會影響數值。
   ●   約1/3小型肝癌患者AFP正常，因此單靠AFP不能確診，須結合影像學檢查。

異常羧基凝血酶原(PIVKA-II)：
   ●   HCC中的 PIVKA-II與AFP濃度沒有正相關或負相關的關係，所以兩者可合併應用，提高HCC診斷的靈敏性和特異性。
   ●   亞太肝病學會、日本肝病學會均已將PIVKA-II寫入指南中，推薦用於高危險群的篩檢診斷。

腹部超音波（Ultrasound）： 
   ●   利用超聲波反射顯示肝臟結構，檢查過程方便快速、不具侵入性。
   ●   有經驗醫師可偵測小於1公分的腫瘤，能判斷腫瘤大小、位置、血管膽管侵入及腹水情況等。
   ●   微小氣泡超音波（CEUS）為新技術，需更多研究證實在肝癌診斷中之角色。

肝癌確診檢查：
   ●   當AFP高且超音波發現大於1公分肝腫瘤時，進一步進行電腦斷層掃描（CT）或磁振造影（MRI）。如無法確定，才考慮較具侵入性的血管攝影或穿刺活檢。

電腦斷層(CT)：
   ●   利用X光掃描重組成肝臟影像，價格較MRI低。
   ●   需要注射顯影劑，須注意腎功能及過敏風險，檢查時需病人屏住呼吸。
   ●   小顆腫瘤檢出率受呼吸影響。

磁振造影(MRI)：
   ●   運用核磁共振原理成像，較為精確，但價格比較昂貴。
   ●   需注射顯影劑，通常會在兩種影像學檢查仍無法確定時使用。
   ●   考量每間醫院的人員配置、設備差異、價格及病人意願。
   ●   標靶型肝臟特異性MRI對比劑Primovist，需要自費，可讓細胞膽道呈現影像強度降低，所以更能診斷<1cm的肝腫瘤。
   ●   體內有金屬植入物之患者(如心律調節器、人工瓣膜等)則不可行此治療，因磁波會干擾上述裝置之功能。

血管攝影：
   ●   將導管置入鼠蹊部大動脈，透過注射顯影劑，由血管攝影顯示肝臟血管的分布狀態。
   ●   可充分了解供應腫瘤營養的血管，以及供應肝臟血管是否異常、肝門靜脈有無栓塞，有助決定後續治療，尤其是栓塞治療。

穿刺取樣：
   ●   是最可靠的方法，透過超音波或電腦斷層的導引，用細針抽取部分肝腫瘤進行病理檢查。
   ●   病人有腹水或凝血功能不好、意識不清等，皆不適合進行。
   ●   具侵入性是其缺點，且需考量採樣誤差及過程中恐造成腫瘤細胞播種 (seeding)。

手術/移植

手術方式傳統手術腹腔鏡手術達文西機器手臂手術
傷口大小●  腹部約有30~50公分的人字型傷口。
●  傷口大、出血量較多。		●  5個0.5~1公分的小傷口，1個視腫瘤大小而定的較大傷口。
●  傷口小、復原快、出血量較少。		●  5個0.5~1公分的小傷口，1個視腫瘤大小而定的較大傷口。
●  傷口小、復原快、出血量較少。
說明直接打開腹腔，手術視野清晰。器械只能直進直出，手術靈活度受限。可深入困難角度，切除與縫合最細緻。
優點●  健保給付
●  清除最乾淨		●  傷口小、復原快。
●  併發症和死亡率低。
●  住院時間短		●  傷口小、復原快
●  住院時間短
●  併發症發生率和死亡率低。
●  器械靈活度和穩定度較腹腔鏡高，且有3D視野
缺點●  傷口大
●  出血量多
●  復原時間長
●  住院時間久		部分需自費需全部自費

肝臟移植：
以手術方式將肝癌患者之肝臟摘除後，重新植入他人的健康肝臟，完全替代患者原來的肝臟。

符合換肝條件：
   ●   肝癌為單顆，其直徑在6.5公分內。
   ●   多發肝癌不超過3顆，任一顆直徑不超過4.5公分，總直徑不超過8公分。
   ●   肝癌未侵犯血管且無肝外轉移。
※若患者同時有嚴重心肺疾病、肝外的惡性腫瘤、酒精與藥物成癮，或術前有感染問題等，就不建議接受肝臟移植。

副作用：感染與排斥、膽道併發症、B、C肝炎復發的可能性。

局部治療

電燒治療：運用微波、電流等方式產生熱能，破壞癌細胞。
   ●   微波凝固療法(MCT)：適合2公分以下小腫瘤，速度快。
   ●   無線射頻燒灼術(RFA)：燒灼範圍較大，可用於3~5公分腫瘤，治療時間較長。
副作用：電燒時產生的熱能恐傷及其他器官、導針穿刺時，可能傷及血管、膽管或周邊器官、穿刺傷口發炎、出血、感染、疼痛、輕微發燒。

冷凍消融術(CRYO)：
氬氦刀冷凍消融術(Cryotherapy，CRYO)，並不是真正的刀，以粗細不同的超導探針，在影像系統的導引下，探針穿刺入腫瘤組織位置後，探針即可釋放出氬氣，腫瘤組織間的溫度會快速降到零下160∼180℃，使腫瘤組織形成冰球；接著改輸氦氣，迅速升溫至25℃，藉著溫差的急速變化讓冰球破裂，同時腫瘤組織崩解。

酒精注射治療：
在超音波引導下，將純度95％以上純酒精，經細長針直接穿刺注射腫瘤內，使腫瘤細胞的蛋白質脫水、凝固變質，導致其缺氧、壞死。
副作用：類似酒醉的情形，如：頭昏、臉部發熱、發紅輕微發燒、噁心、嘔吐、胸悶、疲倦穿刺傷口疼痛少數病人腹腔內出血。

肝動脈栓塞化療： 
   ●   利用肝動脈供應腫瘤血液的特性，局部注射化療藥物並阻斷血流，讓腫瘤缺血壞死。
   ●   常用藥物包括doxorubicin、cisplatin及mitomycin-C。
   ●   對大型腫瘤手術前可縮小腫瘤體積，等待肝移植期間可以選擇的治療之一
   ●   可能副作用有消化道出血、肝膿瘍、肝衰竭及栓塞後症候群（腹痛、噁心嘔吐、發燒、肝指數升高）。
   ●   肝動脈灌注化療（HAIC）：適合門靜脈阻塞且對標靶藥物不反應患者，直接將化療藥注入肝動脈，減少全身副作用。
         副作用包括導管相關併發症及部分化療藥副作用。
   ●   載藥微球栓塞化療：將化療藥包裹於微球內，透過血管深入腫瘤微血管，緩慢釋放藥物，載藥後的微球直徑膨脹四倍，由放射科醫師經導管植入肝動脈，因微球有隨著血管形狀變形的能力，可以紮實塞住腫瘤的微細血管，切斷氧氣及養分的供給，提高局部濃度減少全身副作用。副作用類似栓塞後症候群及肝內感染等。

放化療

放射線治療

1. 選擇性體內放射療法（SIRT）：
   ●   利用含放射性釔90的微球注入肝動脈，對腫瘤內微血管射出高劑量輻射殺死癌細胞。
   ●   不適合肝功能嚴重不佳、黃疸明顯或腫瘤佔肝臟過大者。
   ●   副作用有腹痛、噁心、發燒、胃不適，少見胃潰瘍、放射性肺炎或肝炎。

2. 體外放射線治療：
   ●   利用傳統放療、高精度放療技術（如重粒子、光子刀、質子刀、電腦刀）精準照射腫瘤。
   ●   新一代放療療程短、精確度高，副作用較少，但費用較高。
常見的放射線治療有四種：
一、電腦刀：
        將高能量的直線加速器架設於機械手臂上，配合高速電腦及立體定位系統，使高能量放射線集中照射在腫瘤細胞，以達治療效果。
二、光子刀：
        利用3D定位系統，將高能量光子束（photon beam）形成的放射線照射到腫瘤上，殺死癌細胞；因可使放射線集中在患部，減少對正常組織的傷害。
三、質子刀：
        利用具有穿透力的帶正電的粒子束（particle beam）形成高能波放射線來摧毀癌細胞；可在體內指定的深度位置，才釋放大量劑量，減少被影響的正常肝組織。
四、重粒子：
        利用帶有較高質量的粒子（如碳離子）來治療腫瘤，它具有較強的生物效應，生物效應是一般傳統光子的2.5~3倍，更有效破壞癌細胞的DNA，適用於全身不同部位之腫瘤，特別對於難治、手術困難的腫瘤效果佳，副作用小。

新舊放療比較：
   ●   傳統放療療程至少需20、30次，且患者需承受疲倦、白血球或血小板降低、噁心、嘔吐、味覺遲鈍、腹瀉、腹痛等副作用。
   ●   改良後的新一代放療，療程較短，利用同平面或不同平面多角度照野，使腫瘤區劑量達到最高，而周圍正常組織劑量能降至極低，效果也較好，但費用相對較高。

化學治療：
   ●   主要破壞癌細胞生長，但正增長細胞亦可能受影響，產生副作用。
   ●   肝癌細胞具較強抗藥性，且患者多肝功能不佳，導致化療效果有限，常用於無法接受其他治療的姑息性治療。
   ●   目前仍有許多新藥研發針對腫瘤血管生成抑制。

化療方式分為三種：
   ●   系統性經靜脈化學治療：化療藥經靜脈注射，由血液全身運送。
   ●   經肝動脈化學治療：化療藥直接注入肝動脈，針對腫瘤給予高濃度藥物。
   ●   口服化學藥物治療：經口服後代謝入血液運送。

化療注意事項：
   ●   化療藥由肝臟代謝、腎臟排除，治療前需評估腎功能及尿液指標。
   ●   化療期間會給予大量點滴保護腎臟，建議非限制水分患者多喝水促進藥物排出。

免疫治療

透過啟動免疫系統反應，進而辨識及攻擊癌細胞。免疫檢查點蛋白抑制劑（immune checkpoint inhibitor）的藥物，可阻斷免疫檢查點蛋白的活動，增強免疫系統破壞腫瘤細胞的能力。

第一線藥物選擇
癌自禦＋癌思停（商品名Tecentriq＋Avastin，學名Atezolizumab＋Bevacizumab）：
未曾接受全身性療法且無法切除或轉移之肝細胞癌病人，且肝功能為Child-Pugh A。
給藥途徑：靜脈注射
副作用：
健保給付日：2023/08/01

抑癌寧＋抑佳妥（商品名Imfinzi＋Imjudo，學名Durvalumab＋Tremelimumab）：
適用於治療未曾接受全身性療法之晚期或無法切除之肝細胞癌成人病人。
給藥途徑：靜脈注射
副作用：
健保給付日：2025/02/01

第二線藥物選擇
吉舒達（商品名Keytruda，學名Pembrolizumab）：
先前經蕾莎瓦治療的肝細胞癌病人。
給藥途徑：靜脈注射
副作用：
健保給付日：健保尚未給付

保疾伏＋益伏（商品名Opdivo＋Yervoy，學名Nivolumab＋Ipilimumab）：
曾接受蕾莎瓦但效果不佳或無法耐受其副作用的晚期肝癌患者。
給藥途徑：靜脈注射
副作用：
健保給付日：健保尚未給付

標靶治療

針對癌細胞特性，透過阻斷癌細胞特有的突變、增殖、擴散或血管新生等機轉，達到抗癌作用。用於肝癌的標靶藥物大多是口服使用，主要使用於無法以手術切除的晚期肝癌。
副作用：
手腳皮膚變敏感、腫脹、乾裂起泡、皮疹、高血壓、腹瀉、無力倦怠、食慾不振。
治療前後評估。
治療後應定期回診，視患者病況及肝功能、副作用等調整用藥；每隔2~3個月利用影像學及血液檢查進行評估。

第一線藥物選擇：
蕾莎瓦（商品名Nexavar，學名Sorafenib）：
適用於無法手術患者。
給藥途徑：口服
副作用：四肢紅腫、乾裂、皮疹、高血壓及腹瀉。
健保給付日：2012/08/01

樂衛瑪（商品名Lenvima，學名Lenvatinib）：
適用於無法手術患者。
給藥途徑：口服。
副作用：高血壓、腹瀉及食慾減退。
健保給付日：2020/01/01

第二線藥物選擇：
癌瑞格（商品名Stivarga，學名Regorafenib）：
適用Child-Pugh A輕度肝硬化患者。
給藥途徑：口服。
副作用：高血壓、疲倦及四肢紅腫。
健保給付日：2019/06/01

癌必定（商品名Cabometyx，學名Cabozantinib）：
適用Child-Pugh A輕度肝硬化患者。
給藥途徑：口服
副作用：高血壓疲倦、四肢紅腫、高三酸甘油脂及疲倦。
健保給付日：2019/12/01

欣銳擇注射劑（商品名Cyramza，學名Ramucirumab）：
適用於AFP≧400 ng/ml患者。
給藥途徑：靜脈輸注
副作用：骨髓功能抑制、腹瀉、頭痛及出血。
健保給付日：2021/05/01

治療前後評估

  • 治療前透過影像學及血液檢查評估腫瘤生長速度與肝功能，以判斷免疫或標靶治療適用性。
  • 治療期間需定期回診，每2至3個月檢查肝功能、腫瘤狀況及副作用，適時調整用藥。